Mamalia telah mengembangkan serangkaian mekanisme perilaku dan neurologis yang mengoordinasikan siklus termoregulasi dan tidur. Apakah diurnal atau nokturnal, onset tidur dan penurunan suhu inti terjadi bersamaan. Episode tidur non-rapid eye movement (NREM) juga disertai dengan pendinginan inti dan otak.
Perilaku termoregulasi, seperti membangun sarang dan meringkuk, menyertai penurunan suhu sirkadian ini sebagai persiapan untuk tidur. Ini bisa menjadi masalah kenyamanan karena hewan mencari kehangatan untuk mengimbangi suhu yang lebih rendah. Namun, baik pada manusia maupun mamalia lainnya, pemanasan kulit secara langsung dapat memperpendek latensi tidur dan meningkatkan tidur NREM. Kami membahas bukti bahwa pendinginan tubuh dan tidur lebih terhubung secara mendasar dan bahwa perilaku termoregulasi, sebelum tidur, membentuk iklim mikro hangat yang mempercepat NREM secara langsung melalui sirkuit saraf. Paradoksnya, kehangatan ini juga dapat menyebabkan vasodilatasi dan pendinginan tubuh.
Dengan cara ini, pencarian kehangatan dan perilaku bersarang dapat meningkatkan siklus sirkadian dengan mengaktifkan sirkuit khusus yang menghubungkan inisiasi NREM dengan pendinginan tubuh. Kami menyarankan bahwa sirkuit ini menjelaskan mengapa onset NREM paling mungkin terjadi ketika suhu inti berada pada tingkat penurunan paling tajam dan mengapa transisi ke NREM disertai dengan penurunan suhu otak.
Hubungan ini mungkin berimplikasi pada homeostasis energi dan fungsi tidur. pencarian kehangatan dan perilaku bersarang dapat meningkatkan siklus sirkadian dengan mengaktifkan sirkuit khusus yang menghubungkan inisiasi NREM dengan pendinginan tubuh. Kami menyarankan bahwa sirkuit ini menjelaskan mengapa onset NREM paling mungkin terjadi ketika suhu inti berada pada tingkat penurunan paling tajam dan mengapa transisi ke NREM disertai dengan penurunan suhu otak.
Hubungan ini mungkin berimplikasi pada homeostasis energi dan fungsi tidur. pencarian kehangatan dan perilaku bersarang dapat meningkatkan siklus sirkadian dengan mengaktifkan sirkuit khusus yang menghubungkan inisiasi NREM dengan pendinginan tubuh. Kami menyarankan bahwa sirkuit ini menjelaskan mengapa onset NREM paling mungkin terjadi ketika suhu inti berada pada tingkat penurunan paling tajam dan mengapa transisi ke NREM disertai dengan penurunan suhu otak. Hubungan ini mungkin berimplikasi pada homeostasis energi dan fungsi tidur.
Daftar isi
Pengantar Penelitian Suhu Saat Tidur
Pada semua mamalia, tidur tampaknya sangat diperlukan dan bertepatan dengan ritme suhu sirkadian yang dipertahankan. Ketika suhu inti dan otak kita menurun dengan cepat, kita kemungkinan besar akan memilih untuk tidur, dan jika kita melepaskan diri dari siklus pendinginan tubuh ini, kita mengalami insomnia. Di sini, kami meninjau bukti bahwa mekanisme termoregulasi sangat penting untuk tidur dan mempertimbangkan sirkuit saraf yang menghubungkan kedua fisiologi ini.
Sirkuit ini menggunakan kehadiran iklim mikro hangat untuk gerbang tidur dan dapat meningkatkan pendinginan tubuh sirkadian saat pertarungan non-rapid eye movement (NREM) pertama kami mendekat. Neuron yang sama secara langsung menghubungkan inisiasi NREM dengan pendinginan tubuh dan dapat menjelaskan mengapa transisi dari terjaga ke tidur NREM, di seluruh siklus tidur, segera diikuti oleh penurunan suhu otak, sementara transisi kembali ke REM atau WAKE disertai dengan penghangatan kembali. Pembagian pendinginan otak selama tidur NREM dan koordinasi ritme suhu inti sirkadian penting untuk tidur yang efektif. Ini mungkin memiliki konsekuensi khusus untuk homeostasis energi dan dapat membuka jendela pada fungsi tidur.
Persiapan untuk Tidur adalah Perilaku Termoregulasi
Mamalia memiliki berbagai perilaku termoregulasi yang memungkinkan adaptasi terhadap fluktuasi suhu lingkungan sepanjang hari, tetapi ini paling terlihat dalam persiapan untuk tidur. Perilaku ini termasuk kehangatan dan mencari tempat berlindung, membangun sarang, meringkuk dan meringkuk. Tikus yang tidak aktif atau tidur lebih mungkin melakukan kontak dengan bahan bersarang. Sebagai hewan pengerat kecil, mereka menunjukkan adaptasi termal yang sangat canggih. Saat suhu lingkungan menurun, kualitas sarang meningkat untuk mengimbangi dan menghasilkan peningkatan isolasi yang terukur. Ketika mereka bisa, tikus terlibat dalam berkerumun dengan anggota kelompok.
Mereka juga memiliki preferensi termal yang jelas selama fase tidur (menyala), memilih lingkungan yang lebih hangat mendekati termonetralitas (27–30°C) dan meminimalkan pengeluaran energi . Perilaku ini menyelaraskan penurunan suhu sirkadian dengan siklus terang dan gelap dan onset tidur. Contoh siklus suhu inti sirkadian selama beberapa hari. Penurunan suhu inti memotong siklus terang-gelap dan berubah pada kisaran sekitar 2°C pada transisi dari fase aktif tikus (lampu mati) ke fase tidur (lampu menyala).
Suhu lingkungan merupakan penentu penting dari pengeluaran energi, dan kegagalan untuk melakukan perilaku pertahanan termal memiliki konsekuensi untuk homeostasis energi. Menghilangkan bulu pada hamster Siberia, misalnya, meningkatkan konsumsi makanan hampir seperempatnya; sedangkan pada kondisi dingin, berkelompok atau penyediaan bahan bersarang dapat mengurangi konsumsi makanan masing-masing sebesar 15-20%. Demikian pula, penyediaan bahan bersarang pada suhu di bawah termonetralitas meningkatkan efisiensi pemuliaan yang memberikan jumlah anak yang lebih besar, bobot anak anjing yang lebih tinggi, dan kematian anak anjing yang berkurang.
Perilaku termoregulasi sebelum tidur adalah bagian inti dari menjaga keseimbangan energi, setidaknya pada mamalia yang lebih kecil, di mana konsekuensi dari inefisiensi termal adalah peningkatan kebutuhan akan makanan. Namun, pada mamalia yang lebih besar, dorongan menuju persiapan termal untuk tidur tidak lebih lemah. Simpanse dan primata lainnya memilih tempat tidur arboreal mereka, setidaknya sebagian, pada karakteristik termal, dan selama cuaca dingin bahkan menyesuaikan situs sarang mereka menjadi lebih terisolasi. Selain itu, manusia secara aktif mengatur suhu selama tidur dengan secara tidak sadar meningkatkan luas permukaan yang terpapar saat suhu lingkungan meningkat. Dalam suhu ruangan yang optimal, sekitar 19-21°C, kami mencoba untuk membuat iklim mikro kulit antara 31 dan 35°C dan penyimpangan dari kisaran ini memiliki pengaruh negatif pada tidur. Faktor kunci dalam menggunakan iklim mikro adalah bahwa, setidaknya pada manusia, tidak dapat digantikan oleh pemanasan lingkungan pada suhu yang sama, mungkin karena mengganggu penyesuaian diri yang diperlukan selama malam.
Singkatnya, perilaku termoregulasi sebelum tidur dipertahankan di seluruh spesies mamalia yang menunjukkan bahwa mereka bukan hanya masalah kenyamanan dan mungkin memiliki peran yang lebih fungsional dalam inisiasi dan pemeliharaan tidur.
Efek Mandi Air Hangat
Pada manusia, perendaman dalam air panas sebelum, tetapi tidak segera sebelum, periode tidur menurunkan latensi tidur dan meningkatkan kedalaman tidur. Ini dikenal sebagai ‘Efek Mandi Hangat’. Faktanya, pemanasan hingga 4 jam, antara 1 hingga 8 jam sebelum tidur, meningkatkan tidur gelombang lambat (SWS), meningkatkan konsolidasi NREM dan menurunkan tidur REM. Efek ini mewujudkan hubungan kunci antara suhu dan tidur. Pemanasan, pada waktu yang tepat, dikaitkan dengan inisiasi tidur. Namun, inisiasi tidur terjadi dalam penurunan suhu sirkadian dan NREM dikaitkan dengan penurunan lebih lanjut pada suhu inti dan otak. Banyak penelitian tidur telah mencoba untuk mendamaikan hubungan kontra-intuitif ini untuk menjelaskan dua kondisi: Bagaimana pemanasan dapat memulai tidur dan kompatibel dengan pendinginan tubuh, dan bagaimana kita mungkin menghadapi pemanasan ini dalam kondisi ‘sehari-hari’.
Suhu lingkungan yang optimal, dalam kombinasi dengan tempat tidur, tampaknya sangat penting untuk onset tidur yang efisien pada manusia. Respon terhadap suhu eksternal juga tampak penting karena luasnya vasodilatasi, terutama di tangan dan kaki (kulit distal), merupakan prediktor yang baik untuk inisiasi tidur. Vasodilatasi ini biasanya dianggap sebagai bagian dari penurunan suhu sirkadian dan diamati hingga 2 jam sebelum dimulainya episode tidur pertama, selama fase bangun.
Saat suhu inti turun, itu bertepatan dengan penurunan kewaspadaan yang dinilai sendiri. Dalam percobaan di mana peserta ‘memilih sendiri’ waktu tidur mereka, subjek kemungkinan besar akan memilih saat ketika suhu tubuh berada pada tingkat penurunan maksimum. Saat tidur mendekat, suhu inti dan detak jantung turun, dan penurunan paling tajamnya memotong ‘mati lampu’ dan onset tidur. Pada titik ini gradien suhu proksimal-ke-distal sebanyak 1,5°C, tetapi saat suhu inti turun, gradien berkurang menjadi sekitar 0,5°C; titik setel baru yang lebih dingin tercapai tepat setelah onset tidur. Suhu inti terendah diamati sekitar 2 jam setelah ‘matinya lampu‘ dan onset tidur pada Homo sapiens. Dalam kondisi alami, peningkatan melatonin yang bersirkulasi juga bertepatan dengan penurunan suhu inti sebelum onset tidur.
Mempelajari ketergantungan pada suhu tidur pada orang selalu dikacaukan oleh kemampuan kita untuk memanipulasi lingkungan kita dan menghindari fluktuasi harian dalam cahaya dan suhu. Untuk menyiasatinya, melihat tidur di tiga masyarakat pra-industri yang berbeda secara geografis. Mereka menemukan bahwa awal tidur bertepatan paling kuat dengan penurunan suhu lingkungan. Tidur paling sering dimulai setelah gelap dan seluruh periode tidur terjadi karena suhu lingkungan menurun.
Kebangkitan juga terjadi sebelum fajar, ketika suhu lingkungan mencapai titik terendah, dan bertepatan dengan vasokonstriksi, yang diukur dengan suhu jari. Perubahan suhu di jari adalah ukuran yang baik dari perubahan aliran darah, dan tampaknya subjek ini mulai tidur dalam keadaan vasodilatasi yang secara progresif digantikan oleh vasokonstriksi sampai bangun. Hasil serupa juga diamati oleh Peneliti dalam kondisi laboratorium tidur, dengan sejumlah besar sensor suhu kulit yang didistribusikan ke seluruh tubuh. Ini menunjukkan vasodilatasi progresif dari mulai tidur hingga bangun. Namun, ini sebagian besar terwakili di batang tubuh, dan tangan dan kaki tidak dicatat.
Siklus sirkadian dan permulaan episode NREM pertama sangat terkait. Jika onset tidur ditunda karena kurang tidur, maka ritme suhu sirkadian terganggu. Demikian pula, penundaan penurunan suhu inti lebih dari 2 jam, diamati pada pasien dengan gangguan fase tidur tertunda (DSPDs). Gangguan respon vasodilatasi perifer cukup untuk mengganggu tidur. Misalnya, mereka yang mengalami kesulitan dalam vasodilatasi perifer (gangguan vasospastik) memiliki latensi tidur yang lebih lama daripada kontrol yang sehat. Pasien narkolepsi juga memiliki gradien suhu kulit proksimal-distal yang sangat berubah selama bangun siang hari. Tetapi memanipulasi hubungan proksimal-ke-distal dapat mengubah kecenderungan tidur.
Pemanasan inti (kulit proksimal) kurang dari 1°C, mudah dalam kisaran yang ditemui dalam hari sirkadian, cukup untuk memperpendek latensi tidur. Manipulasi suhu juga dapat secara selektif dan dapat diprediksi mengubah keadaan kewaspadaan pada pasien dengan narkolepsi. Pekerjaan tambahan di klinik telah menunjukkan bahwa neonatus tiga kali lebih mungkin untuk tertidur dalam waktu 30 menit, jika gradien kulit distal-ke-proksimal mereka lebih besar dari 2,5 ° C. Vasodilatasi distal dan suhu kaki yang lebih tinggi pada neonatus prematur juga berkorelasi dengan serangan bangun yang lebih pendek.
Memahami bagaimana kehangatan mungkin ditemui setiap hari untuk memicu perubahan yang memulai tidur dan vasodilatasi sangat penting. Tapi sepertinya ‘efek mandi air hangat’ lebih halus dari yang diperkirakan sebelumnya. Rayman dkk pada tahun 2008 telah memperluas paradigma pemanasan dengan bantuan ‘thermosuit’ yang dibuat khusus untuk manipulasi suhu kulit. Perubahan kecil pada suhu kulit hanya 0,4°C (dalam kisaran 31-35), dapat mempersingkat latensi tidur tanpa mengubah suhu inti. Mereka bahkan dapat mendorong tidur lebih dalam pada kelompok pasien yang lebih menantang, seperti penderita insomnia lanjut usia. Kelompok terakhir ini sangat rentan terhadap manajemen termal ini, mendukung hipotesis bahwa kesulitan tidur pada orang tua berhubungan dengan defisit termoregulasi normal.
Singkatnya, manusia dan mamalia lain menunjukkan perilaku termoregulasi dalam persiapan untuk tidur, termasuk meringkuk, menggunakan tempat tidur dan membangun sarang. Ini dapat menghasilkan iklim mikro kehangatan di sekitar kulit yang memungkinkan masuk ke dalam tidur sambil memfasilitasi vasodilatasi di tangan dan kaki ‘distal’. Vasodilatasi ini dapat mempersiapkan inti ‘proksimal’ untuk fase yang lebih dingin dan tidak aktif dari siklus sirkadian.
Pemanasan ini berlangsung sepanjang malam untuk mempertahankan keadaan yang mengizinkan tidur yang juga memungkinkan vasodilatasi selektif pada NREM dan penyempitan pada REM dan bangun. Ia melakukannya sambil memaksimalkan efisiensi termal inti. Alasan bahwa pendinginan tubuh dan onset tidur bertepatan tidak jelas. Pendinginan tubuh dan otak itu sendiri belum terbukti memulai NREM tetapi merupakan konsekuensi dari vasodilatasi. Kita mungkin berharap bahwa mekanisme hulu di otak mengoordinasikan onset dan vasodilatasi NREM dan di bagian selanjutnya kita membahas bagaimana ini mungkin berfungsi.
Kontrol Neuronal Termogenesis dan Pengaruhnya pada Tidur
Tidur adalah proses fisiologis mendasar yang secara luas diyakini penting bagi kehidupan tetapi fungsi vitalnya belum diidentifikasi. Sirkuit saraf yang mengontrol tidur perlu mengintegrasikan informasi dari setidaknya dua input yang berbeda. Menurut pemikiran saat ini, ini dikenal sebagai Proses C dan Proses S, sirkadian dan input homeostatik, masing-masing, dan merupakan bagian dari model dua proses. Transisi dari bangun ke NREM dan tidur REM dilakukan oleh neuron yang merespons isyarat dari dorongan homeostatik, yang melacak waktu yang dihabiskan untuk bangun, serta isyarat yang lebih menonjol dari zeitgeber sirkadian, melalui suprachiasmatic nucleus (SCN).
Proses homeostatis melacak durasi periode terjaga dan menghilangkan beban ini selama tidur. Namun, seperti yang telah kita lihat, onset tidur juga dibatasi oleh input lain: suhu lingkungan, serta tingkat rasa kenyang, peluang kawin, dan kebutuhan untuk melarikan diri dari pemangsa, semuanya menentukan saat yang tepat untuk onset NREM. Neuron yang mempengaruhi tidur didistribusikan secara luas ke seluruh otak. Hal ini memungkinkan integrasi input perilaku dan otonom ke homeostatik klasik dan dorongan tidur sirkadian. Misalnya, penghambatan neuron dopamin area tegmental ventral (VTA) mempromosikan perilaku bersarang dan inisiasi tidur Sementara dorongan homeostatik mendorong tidur setelah terjaga berkepanjangan, sirkadian, input perilaku dan otonom adalah kondisi yang memungkinkan untuk onset tidur.
Meskipun onset tidur dan regulasi transisi tidur mungkin melibatkan banyak inti di otak, satu area secara historis dikaitkan dengan onset NREM. Hipotalamus preoptik (PO) adalah situs kunci untuk inisiasi NREM tetapi juga dianggap sebagai integrator untuk informasi termoregulasi, termasuk pertahanan dingin dan hangat. Ini terutama terdiri dari area median (MnPO), medial (MPO) dan lateral (LPO) yang terkait dengan beragam fungsi mulai dari tidur hingga perilaku orang tua.
Sirkuit preoptik telah diusulkan sebagai hubungan mekanistik antara pemanasan seluruh tubuh dan induksi tidur. Versi paling sederhana dari ide ini adalah bahwa pemanasan menginduksi aktivitas di neuron yang mendorong tidur. Memang, rangsangan hangat diketahui meningkatkan aktivitas di PO (misalnya, seperti yang terlihat oleh ekspresi c-FOS). Konsisten dengan ide ini, lesi pada PO kucing mengganggu perilaku pertahanan hangat dan mengurangi tidur total.
Hanya pemanasan signifikan dari kucing-kucing ini yang mampu menyelamatkan jumlah tidur normal, mungkin melalui kompensasi atau mekanisme di luar PO. Pada tikus, lesi PO mengubah perilaku preferensi termal yang kemudian menyatu pada suhu yang lebih hangat (∼30°C) yang mendorong pemulihan tidur. Dalam eksperimen penting, menggunakan ‘thermode’ yang ditanamkan ke PO, pemanasan, tetapi tidak pendinginan, meningkatkan kekuatan delta di EEG. Untuk mengkarakterisasi neuron preoptik dalam peran ini Alam et al. pada tahun 1995 mengulangi protokol ini menggunakan microdrive yang ditanamkan dan mencatat sifat-sifat neuron preoptik. Hebatnya, 21% termosensitif dan ini dapat dibagi lagi menjadi dua kelompok – neuron sensitif dingin (CSN) dan neuron sensitif hangat (WSN).
Sekitar 60% WSN juga meningkatkan aktivitasnya selama NREM. Selama pemanasan di otak tikus, mereka dapat menghambat inti rangsangan penting termasuk raphe dorsal dan neuron hipotalamus posterior. Dalam analisis rinci neuron MnPO oleh, lebih dari 75% menunjukkan sifat yang dapat memfasilitasi induksi tidur NREM. Ini termasuk peningkatan bertahap dalam menembak ke, dan memuncak selama, tidur NREM dan, tak terduga, tingkat pembakaran yang lebih tinggi selama tidur REM. Pemetaan proyeksi neuron menggunakan pelacak retrograde dan anterograde telah mengkonfirmasi bahwa MnPO mengirimkan persarafan padat ke daerah yang mempromosikan bangun dan ditempatkan dengan baik untuk mempengaruhi transisi bangun-ke-tidur dengan modulasi preoptik lateral, hipotalamus lateral dan raphe dorsal. Terakhir, beberapa neuron MnPO mengekspresikan c-FOS sebagai respons terhadap kurang tidur dan juga dapat mengirim proyeksi ke LPO.
WSN dapat secara langsung merasakan suhu otak dan diusulkan untuk dimodulasi oleh pirogen seperti prostaglandin E2 . Populasi neuron glutamatergik di PO garis tengah mengekspresikan saluran anggota potensial reseptor transien 2 (TRPM2), memungkinkan penginderaan hangat langsung dari suhu otak lokal. Ini bisa berfungsi untuk melakukan pertahanan panas tetapi juga dapat memodulasi respons terhadap demam.
Dengan pengecualian demam, tidak jelas apakah pemanasan kulit dapat menyebabkan peningkatan suhu otak yang dapat dirasakan oleh WSNs. Sebaliknya, jalur sinaptik lebih mungkin terjadi. Neuron yang menerima informasi suhu aferen, tetapi bukan ‘sensor’ suhu langsung, telah dibedakan dengan istilah neuron ‘aktif-hangat’. Hipotalamus MnPO dan MPO menerima aferen sensorik yang menyampaikan informasi termal dari kulit. Neuron sensorik menyampaikan informasi suhu sekitar melalui sumsum tulang belakang ke neuron relai glutamatergik, dan ke sub-daerah nukleus parabrachial lateral (LPb). LPb juga dapat menerima informasi dari bagian lain dari tubuh seperti jeroan, dan kemudian meneruskan sinyal ini ke daerah MnPO dan MPO. Pada titik integrasi pertama, neuron glutamatergik menyampaikan sinaps kehangatan berlebihan pada neuron glutamatergik di MnPO, yang outputnya memulai pendinginan dengan mempromosikan vasodilatasi dan mematikan termogenesis lemak coklat.
Apa neuron di PO ini yang merespons pemanasan? Karya terbaru menggunakan fotometri GCaMP6 telah menunjukkan bahwa neuron-neuron ini dapat merespons tantangan hangat eksternal antara 30 dan 40 ° C dan sekuensing RNA telah mengidentifikasi mereka sebagai mengekspresikan polipeptida pengaktif adenilat siklase hipofisis (PACAP) dan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) . Neuron ini didominasi GABAerik dan dapat menyebabkan hipotermia ketika diaktifkan. Mereka berfungsi, setidaknya sebagian, dengan menghambat neuron glutamatergik dorsal medial hypothalamus (DMH) yang merangsang thermogenesis BAT. Populasi lebih lanjut dari neuron GABAergik, yang bekerja melalui DMH, juga telah ditemukan di LPO ventral terdekat.
PO adalah wilayah yang sangat beragam dengan banyak populasi yang tumpang tindih, tetapi hanya beberapa dari neuron ini yang telah dikarakterisasi secara fungsional. Misalnya, neuron GABAergic-galanin dikaitkan dengan tidur dan perilaku orang tua, tetapi populasi neuron galanin-glutamat juga ada. Neuron PACAP/BDNF, TRPM2-glutamat dan nitrergik-glutamat dikaitkan dengan pertahanan hangat dan demam tetapi banyak subpopulasi lain ada. Sementara yang terakhir juga dikaitkan dengan induksi tidur, populasi neuron GABAergik-nitrergik telah ditemukan tetapi tidak dikarakterisasi. Mengingat keragaman yang luas dalam subtipe neuron PO, metode seperti penandaan aktivitas yang bergantung pada c-FOS, yang memungkinkan diseksi fungsional sirkuit tertentu dari lingkungan sekitarnya, sangat penting.
Area PO, termasuk MPO dan LPO merespon tidur pemulihan, tidur setelah kurang tidur, dengan mengekspresikan c-FOS. Daerah yang sama dirangsang oleh, 2A -adrenergik agonis dan obat penenang, dexmedetomidine (DEX). Untuk memahami apakah fisiologi ini berbagi sirkuit yang samamenggunakan penandaan aktivitas yang bergantung pada c-FOS untuk memisahkan neuron yang diaktifkan oleh pemulihan tidur atau DEX dari neuron PO lain yang merespons berbagai rangsangan lingkungan dan homeostatik. Neuron-neuron ini mengekspresikan reseptor hM 3 d q DREADD rangsang sedemikian rupa sehingga, ketika tikus-tikus ini diberi clozapine N -oksida, hanya ansambel unik ini yang diaktifkan. Ini menghasilkan tidur NREM yang terkonsolidasi, konsisten dengan tidur pemulihan atau sedasi. Namun, ansambel PO, ditandai oleh pemulihan tidur atau DEX, juga menginduksi hipotermia. Faktanya, pada dasarnya semua obat penenang dan anestesi umum yang digunakan secara klinis menginduksi redistribusi panas inti ke perifer dari vasodilatasi dan, tanpa pemanasan, hipotermia. Ini menunjukkan bahwa sirkuit PO inti dapat menghubungkan induksi tidur alami, induksi pendinginan tubuh dan mekanisme obat kelas sedatif.
Kami berhipotesis bahwa sirkuit termoregulasi itu sendiri mungkin memiliki peran penting dalam memfasilitasi tidur. Ini juga akan menjelaskan kecenderungan pemanasan PO eksternal atau langsung untuk menginduksi tidur NREM. Kami kembali menggunakan penandaan aktivitas, tetapi kali ini hanya memberi label pada ansambel preoptik yang menerima informasi sensorik hangat. Pengaktifan kembali neuron ‘bertanda hangat’ ini menghasilkan NREM dan pendinginan tubuh secara simultan. Neuron ini mengekspresikan campuran penanda tipe sel termasuk transporter glutamat vesikular 2 (VGLUT2), glutamat dekarboksilase (GAD67), dan nitric oxide synthase 1 (NOS1). Ketika penandaan aktivitas diulang pada tikus NOS1-CRE, ini juga mengalami NREM dan pendinginan tubuh secara simultan.
Namun, ketika diulang pada tikus vGAT-CRE hanya NREM dan sedikit pendinginan tubuh yang diamati. Karena neuron NOS1 ini mengekspresikan VGLUT2, data kami menyarankan sirkuit nitregic-glutamatergic yang berbeda untuk menghubungkan informasi sensorik termal ke NREM-onset yang mungkin berada di hulu ‘saklar’ tidur GABAergi. Dalam sirkuit ini, kehangatan eksternal adalah keadaan yang memungkinkan untuk inisiasi NREM. Tanpa input sensorik ini, onset NREM terhambat. Kami pikir ini konsisten dengan data yang menunjukkan bahwa pemanasan eksternal mendorong tidur pada manusia dan hewan, sementara juga memberikan kemungkinan mekanisme mengapa mamalia mencari tempat bersarang: untuk menghasilkan iklim mikro kehangatan kulit yang memungkinkan tidur. Kami belum tahu apakah neuron NOS1 memanfaatkan oksida nitrat (NO) dalam transmisi sinaptik. Namun, NO terlibat dalam memodulasi gairah di area otak lainnya.
Apa hilir dari neuron nitregic-glutamat MnPO/MPO? Daerah preoptik lokal mengandung beberapa populasi neuron galanin baik rangsang maupun penghambat. Baru-baru ini, percobaan telah menunjukkan bahwa mengaktifkan neuron galanin di area preoptik ventrolateral (VLPO) dapat menginduksi NREM dan hipotermia. Demikian pula, aktivasi neuron galanin di LPO juga dapat menginduksi NREM dan hipotermia. Yang terakhir memiliki paralel dengan aktivasi neuron GABAergic yang ditandai aktivitas selama tidur pemulihan Karena MnPO diketahui mengirim proyeksi ke LPO dan VLPO, kami telah berhipotesis bahwa neuron GABAergic-galanin mungkin menjadi target untuk neuron nitregic-glutamat. Dalam VLPO, aktivasi neuron galanin menggunakan reseptor DREADD memfasilitasi lebih banyak tidur NREM ketika tikus mendekati termonetralitas (29 ° C) dan ketika hipotermia ditumpulkan oleh pemanasan pada 36 ° C. Termonetralitas tampaknya memungkinkan pemulihan tidur REM yang optimal, dibandingkan dengan kondisi sekitar (22°C) atau hangat (36°C). Hal ini konsisten dengan gagasan kisaran suhu yang sempit untuk tidur REM yang optimal. Neuron Galanin di LPO tampaknya diperlukan untuk aktivasi mekanisme homeostatis yang memicu pemulihan tidur. Penghapusan neuron ini menggunakan ekspresi caspase menghilangkan kekuatan delta rebound setelah kurang tidur. Lebih banyak data diperlukan untuk mengkonfirmasi apakah LPO-galanin adalah target asli dari neuron nitregic-glutamat. Yang terakhir mungkin juga memiliki proyeksi jangka panjang lainnya.
